1959年，Avery和Mead证实了肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)缺乏是新生儿死于新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)的主要原因。1980年日本Fujiwara首次用从牛肺提取的表面活性剂治疗NRDS取得了成功。到1991年，应用PS病例已达3万例以上，显著降低了NRDS的病死率。1990年美国FDA正式批准使用PS治疗NRDS。近10年来，PS的疗效已被大量临床实践证实，成为NRDS的主要治疗药物。
一、表面活性物质的化学成分
PS是肺泡Ⅱ型细胞产生的磷脂蛋白复合物，在其形成的不同阶段和部位，成分不完全相同。半衰期约为12～20小时。不同哺乳动物的PS组成大致相似，其90%为脂类，脂类的80%～90%为磷脂，磷脂中70%～80%为卵磷脂(PC)，PC中60%含双饱和脂肪酸，主要是二棕榈酰卵磷脂(DPPC)，是降低表面张力的主要成分。在肺泡表面，由于水分子间相互吸引力大于一端亲水、一端疏水的DPPC，因此，在肺泡液DPPC被挤到表面，非极性部分(饱和脂肪酸)，即有表面活性的一端向外，而极性的亲水端(胆醛)向内，这样的排列，使表面水分子减少，因而液体间的吸引力也减少，从而降低表面张力，防止肺泡萎陷。
PS中蛋白质占5%～10%，与表面活性物质相关的，称表面活性物质蛋白(surfactant protein， sp)，分A、B、C、D几种。其中疏水性蛋白SPB和SPC可促进磷脂在肺泡气－液界面的吸附和扩展，并有助于单分子层的形成和稳定。SPB还通过改变磷脂膜的结构，增强磷脂表面活性。亲水性蛋白SPA、SPD可促进肺泡巨噬细胞的活性，抵抗渗出到肺泡的蛋白质等对PS的抑制作用，促进肺泡上皮细胞再吸收PS。
二、表面活性物质的生理功能
1．降低肺泡气-液面表面张力
当肺泡扩张时，表面张力较未扩张时高(25mv/m左右)，PS限制了肺泡的过度扩张，肺脏回缩时，肺泡体积(面积)减小，表面张力随之下降，由于PS的作用，肺泡在呼气末仍保持一定的容积而不萎陷，且易于再扩张，维持肺的功能，保持肺的顺应性。肺表面张力增大，肺泡回缩的结果会使肺毛细血管周围产生负压从而使毛细血管内液体流向间质，肺泡内液体积聚，PS降低表面张力的作用也是防止发生肺水肿的重要因素。
2．参与肺的防御功能
PS可增加巨噬细胞向炎症部位的趋化性，起到调理素的作用，使细菌和其他细胞易被吞噬。对肺炎球菌等微生物有溶解作用。
3．维持小气道稳定
与肺泡连接的毛细支气管末端有来自肺泡的PS，它的作用同样可降低该处的表面张力，防止小气道萎陷和气体滞留，保持小气道的稳定。PS还可增加支气管粘液纤毛系统的运输，有助于分泌物的排除。
三、肺表面活性剂
80年代后逐渐有各种制剂投入市场。制备PS原料以哺乳动物(牛或猪)肺最为常用。可将全肺制成组织匀浆提取，也可自肺灌洗液制备。通过高速离心或柱层析将有效成分分离后用有机溶剂萃取，制剂以冷冻干粉或混悬液形式供临床应用。化学合成制剂主要是DPPC，并加其他辅助成分，但不含蛋白质，目前效果不如动物制剂。PS制剂成分与新生儿体内的肺表面活性物质相似，但不完全相同。不同动物来源的肺表面活性剂中各种磷脂成分种类相同，含量各有差异，蛋白总含量只占1%～2%，明显低于自然的肺表面活性物质，且只有SPB或SPC。衡量PS制剂的表面活性方法是测定其表面特性或表面张力，一个合格的制剂在表面压缩40%后，表面张力应能很快降到10mv/m以下。目前，国内研制的PS已适用于临床，治疗NRDS取得了与国外制剂同样的效果，但尚未正式上市。常用的国外试剂主要有以下几种：
1．Surfactant-TA：最早应用于临床的制剂，全牛肺提取，东京田边制药株式会社生产，商品名Surfactan。同样制剂在美国生产的商品名为Beractant (Survanta)。
2．BLSE(加拿大生产)和CLSE(美国生产)：分别由6月龄及新生小牛肺灌洗液提取，制备工艺基本一致。后者由美国Ony公司生产，商品名Infasurf。
3．SF－RII：由德国Thomae公司生产，商品名Alreofact，自牛肺灌洗液提取。
4．Curosurf：意大利chiesi Farmaceutici公司生产，由全猪肺提取。
5．Exosurf：美国Burroughs Wellcome公司生产，由DPPC加16烷醇和四丁酚醇制成。
四、肺表面活性剂治疗新生儿呼吸窘迫综合征
NRDS是由于肺发育不成熟，PS不足所致，用其进行替代治疗是最合理的治疗方法。已公认能降低病死率，减少气胸(PTX)及慢性肺疾病(CLD)的发生率。
1．给药时机
一旦诊断NRDS后应尽早应用。目前多用于NRDSⅡ期以上机械通气的患儿，当常规机械通气时，动脉-肺泡氧分压比值(a/Apo2)<0.22者。
对高危新生儿进行预防性用药时间为生后2小时内。对预防性用药意见不一，目前有不主张预防性用药的倾向，认为生后即向气道内注入大量液体不利于复苏，且约半数早产儿并不发生NRDS，故只在羊水测定L/S比值确已证实有肺不成熟者，有必要进行预防性用药。
2．给药方法
(1)气管滴入法
是常规给药方法。PS以混悬液形式，通过气管插管，经细导管滴入肺内。用前先吸清气道分泌物，确认气管插管位置正确。PS分成4等分，将5F胃管插入气管插管内，从左、右侧位并分别抬高或降低头位4种不同体位完成左上、下及右上、下肺部注药。每部位每次注入时间5～10秒，每注完一部位后手控通气1～2分钟，并进行拍背，使PS均匀分布至该肺，4部肺注药时间共计10分钟，注毕全量后再进行机械通气。注药后2～4小时不作气管内吸引。也有人通过气管插管接头侧孔向气管内缓慢滴入给药，给药时间不改变体位，不停用呼吸机，药物随吸气相进入双肺。
近几年来，有报道经气管插管给予单剂PS后拔管经鼻CPAP，治疗体重1500g以上中等病情的NRDS，可减少呼吸机的应用，因所需设备简单，为我国广大基层医院应用PS治疗NRDS提供了可能。
(2)雾化法
雾化法吸入给药肺内分布比较均匀，所需剂量比滴入法少(滴入给药剂量的1/10)。但较多药物沉落在大气管，不能发挥作用，药物也难以进入肺顺应性差、吸气时未能开放的肺泡，因此在呼吸气道沉落和从呼出气损失的量很大，试验治疗者实际用量远大于滴入给药法。如果药品价格下降，雾化方式有所改进，或许该法有发展前景。
3．给药剂量
正常新生儿肺泡池PS含量为100mg/kg，NRDS患儿仅为10mg/kg，PS替代治疗，应使其能达到正常新生儿水平，临床应用剂量应在100mg/kg左右。根据其有效成分，不同制剂应用剂量在60mg/kg～200mg/kg，相应容积在1.3ml/kg～5ml/kg。理想的PS制剂应能以较小的剂量和体积，较低的浓度，达到较好的治疗效果。第一次给药8～12小时可重复给药，最多可应用四次，一般给药1～2次即可。外源性PS用后48小时内约有1/2被清除，随着内源性PS的产生，即可维持肺泡的稳定性，但NRDS患儿肺泡内常有可溶性蛋白及其他抑制PS物质，有时单次给药难以维持疗效。
4．治疗效果
应用PS后5～10分钟内，由于萎陷的肺泡扩张，减少了肺内分流，改善了通气血流比例失调的状况，使换气功能改善，血氧分压迅速上升，a/APO2上升。肺顺应性改善，通气功能改善，二氧化碳分压下降。肺片充气改善，机械通气参数也因肺部情况好转而下调。经大量临床资料统计，应用PS后降低了NRDS的病死率，使NRDS成活率由50%～60%上升为80%，缩短了机械通气时间。目前PS制剂较为昂贵，但由于缩短了重症监护及机械通气时间，总住院费用是降低的。
5．对NRDS并发症的影响及注意事项
(1)气压伤：在机械通气治疗NRDS时，气压伤是主要并发症之一。应用PS后肺顺应性改善，机械通气所需压力降低，患儿PTX和CLD发生率都有明显下降。但如果滴入PS在肺内分布不均匀，呼吸机压力在肺部顺应性好转时不能及时调整，也有可能发生气压伤。故在滴入PS前确保气管插管位置，在气管隆突上1～2cm，过深可能使PS仅进入右下肺，过浅则易将注入药液涌出。每侧注药后手控通气并适当拍背，使药液进入该部位。当注药后换气、通气功能改善后，及时下调呼吸机参数，防止过度通气及不适当用氧。
(2)动脉导管开放：用PS后是否会增加动脉导管开放的发生率，意见尚未统一。近年资料表明，并非普遍现象。机械通气治疗NRDS的以往资料也曾报道，随着肺部病变的好转，肺血管阻力下降，肺动脉压力也降低，有的病例出现动脉导管开放，甚至发生肺水肿、肺出血。用PS后肺泡扩张，肺血管阻力下降，可能导致左向右分流增加和动脉导管开放，可及时应用前列腺素关闭导管。
(3)颅内出血：由于换气功能改善，组织氧合并发症如缺氧缺血性颅内出血等应明显降低，但有的资料显示与未用PS组无明显差异。有人认为NRDS窒息时的治疗，使氧合血红蛋白及脑血容量变化过大引起，在PS治疗过程中，应尽可能不增加心脏和呼吸的不稳定性。
为确保PS的治疗效果，应在有经验的临床医师指导下应用。连续监测经皮氧分压或氧饱和度、血压、心率等，并根据患儿的临床状况和血气分析及时调整呼吸机参数及其他综合治疗措施。如心血管及脑等重要脏器的维护、合理的营养支持、免疫支持、对环境温湿度的提供、代谢紊乱的纠正及抗感染等。
6．副作用
常规治疗剂量应用PS制剂，目前尚未见毒副作用报道及过敏反应发生。
五、肺表面活性剂治疗其它疾病
多种严重的呼吸道疾病的产生和发展都与PS分泌不足或功能不良有关，为PS治疗其它呼吸道疾病提供了依据。
1．急性呼吸窘迫综合症(ARDS)
ARDS亦称成人型呼吸窘迫综合症。与NRDS不同，继发于肺损伤，PS发生了质和量的变化，导致肺功能下降。由于肺Ⅱ型细胞受损，PS合成及分泌减少；肺泡－毛细血管膜的损伤，毛细血管通透性改变及肺水肿的产生，渗到肺泡内的纤维蛋白降解产物、纤维蛋白原、球蛋白、白蛋白、氧自由基及脂质过氧化物和磷脂酶等加速了PS的裂解。外源性PS的加入可减轻或抵消抑制的影响。临床报道应用剂量50mg/kg～200mg/kg，最高达300mg/kg，最多用药15次，最长时间38天，取得一定效果。因需要量大，用药次数多，时间长，目前尚未广泛应用，无大量的临床资料。
2．胎粪吸入综合症
胎粪的化学刺激引起肺炎，直接损伤肺Ⅱ型细胞，使PS生成减少；滲漏到肺泡的蛋白抑制PS的活性；胎粪中的游离脂肪酸抑制PS也是重要原因。国外多中心对照结果证实，PS的早期应用可缩短机械通气时间和住院时间，减少气胸的发生及膜肺的应用，国内多中心对照亦已开始。
3．婴儿肺炎
患肺炎时缺氧及炎症对肺Ⅱ型细胞造成损伤，从而影响了PS的分泌；从肺毛细血管滲出的蛋白质对PS有抑制作用。肺炎时出现的一系列病理生理改变与PS功能不足有关。PS应用对重症肺炎肺顺应性改善可能有效。
4．阻塞性肺疾病
毛细支气管表面有PS覆盖，可在低压力时保持小气道的稳定，防止小气道萎陷和气体滞留，帮助支气管分泌物的清除和液体平衡，不让液体阻塞气道，从而保持气道通畅。动物试验及个别病例报告，雾化吸入PS对哮喘和慢性支气管炎有治疗作用。其应用价值评定，尚待进一步的临床研究。
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